◎洪恒飛 本報記者 江 耘

脊椎動物的大腦是一個重要而複雜的器官，控製著動物的行為
、情感和記憶。人類大腦有860億yi個ge神shen經jing元yuan。這zhe些xie神shen經jing元yuan彼bi此ci之zhi間jian相xiang互hu連lian接jie
，賦fu予yu了le大da腦nao極ji強qiang的de創chuang造zao能neng力li。但dan美mei中zhong不bu足zu的de是shi
，人ren類lei大da腦nao尤you為wei脆cui弱ruo，在zai遭zao遇yu損sun傷shang後hou往wang往wang難nan以yi修xiu複fu。

近日，國際學術期刊《科學》刊登了由杭州華大生命科學研究院

、廣東省人民醫院、武漢大學等來自3個國家18家單位共同合作完成的研究成果——全球首個高分辨率蠑螈腦再生時空圖譜。

gaiyanjiuzhaodaolerongyuannaozaishengguochengzhongdeguanjianshenjingganxibaoyaqun，jiemilerongyuandanaozixinghuifudeguocheng，weishenjingxitongdezaishengyixueyanjiuhezhiliaotigonglexindefangxiang。

從蠑螈腦再生憧憬人類大腦的“超能力”

創傷性腦損傷又叫顱腦創傷，是導致人類死亡和殘疾的主要原因之一。在中國，每年約有10萬人因創傷性腦損傷而死亡、數十萬人因其而永久殘疾。造成創傷性腦損傷常見的原因是跌倒、交通事故等外力因素。根據損傷程度和部位的不同，創傷性腦損傷可以分為腦震蕩
、腦挫裂傷等。

據悉，腦震蕩會引發暫時性的失憶
、意識混亂等症狀
，但這些症狀多數可自行恢複，不會造成腦組織結構的明顯損傷；而腦挫裂傷則會導致部分腦組織的壞死。

由於人腦神經元再生困難
，損傷處會由膠質細胞填充並會導致鄰近腦組織的萎縮。遭受腦挫裂傷後，病人可能出現意識不清、煩躁不安等症狀，其平衡力或協調性也可能出現障礙
，思考能力、情緒控製、肢體活動、感官能力以及記憶力都可能受到損害。通常來說，腦挫裂傷需要通過相應的醫學手段進行治療，病人自行恢複的概率很低。

與人類不同
，硬骨魚、蠑螈等低等脊椎動物具有強大的器官再生能力。其中，墨西哥鈍口螈作為蠑螈的一種，不僅能再生四肢

、尾巴、眼睛、皮(pi)膚(fu)以(yi)及(ji)肝(gan)髒(zang)等(deng)器(qi)官(guan)，還(hai)可(ke)以(yi)再(zai)生(sheng)大(da)腦(nao)，因(yin)此(ci)被(bei)科(ke)學(xue)家(jia)們(men)作(zuo)為(wei)重(zhong)要(yao)的(de)模(mo)式(shi)生(sheng)物(wu)來(lai)研(yan)究(jiu)與(yu)再(zai)生(sheng)有(you)關(guan)的(de)問(wen)題(ti)。從(cong)另(ling)一(yi)個(ge)角(jiao)度(du)講(jiang)，相(xiang)比(bi)於(yu)其(qi)他(ta)再(zai)生(sheng)能(neng)力(li)強(qiang)的(de)生(sheng)物(wu)，如(ru)無(wu)脊(ji)椎(zhui)動(dong)物(wu)渦(wo)蟲(chong)和(he)魚(yu)類(lei)斑(ban)馬(ma)魚(yu)，墨(mo)西(xi)哥(ge)鈍(dun)口(kou)螈(yuan)的(de)進(jin)化(hua)地(di)位(wei)較(jiao)高(gao)，腦(nao)結(jie)構(gou)與(yu)人(ren)腦(nao)也(ye)有(you)一(yi)定(ding)相(xiang)似(si)之(zhi)處(chu)
，是(shi)較(jiao)為(wei)理(li)想(xiang)的(de)研(yan)究(jiu)對(dui)象(xiang)。

論文共同通訊作者、杭州華大生命科學研究院顧穎博士表示：“蠑(rong)螈(yuan)的(de)基(ji)因(yin)編(bian)碼(ma)序(xu)列(lie)與(yu)人(ren)類(lei)極(ji)其(qi)相(xiang)似(si)。研(yan)究(jiu)蠑(rong)螈(yuan)腦(nao)再(zai)生(sheng)的(de)啟(qi)動(dong)機(ji)製(zhi)
，並(bing)發(fa)現(xian)其(qi)中(zhong)的(de)關(guan)鍵(jian)基(ji)因(yin)，或(huo)將(jiang)為(wei)人(ren)類(lei)神(shen)經(jing)係(xi)統(tong)損(sun)傷(shang)和(he)退(tui)行(xing)性(xing)疾(ji)病(bing)的(de)恢(hui)複(fu)提(ti)供(gong)指(zhi)導(dao)。”

幹細胞狀態轉化或成腦損傷複原關鍵

本次研究中，研究團隊對人工培育的墨西哥鈍口螈腦中的皮層區域進行機械損傷手術
，並對損傷後第2
、5
、10、15
、20
、30及60天的大腦樣本進行分析
，完整記錄了蠑螈大腦從損傷到再生修複完成的過程
，構建了蠑螈腦再生的高分辨率時空圖譜。

“目前
，針對蠑螈腦損傷再生的研究主要集中在其端腦上。”論文第一作者、杭州華大生命科學研究院的魏小雨博士介紹道，研究團隊在蠑螈端腦一側切除了麵積約0.25平方毫米的方形切口，以構建腦損傷模型。

值得注意的是，雖然蠑螈能存活10到15年，但是其並不能在整個生命周期內都進行再生。

以往的研究發現，蠑螈腦再生受到年齡因素在內的一些條件的約束。年幼的蠑螈再生速度快
；年老的蠑螈再生速度慢，甚至會失去再生能力。一般認為，這與蠑螈腦中貯存的神經幹細胞的數量與活力有關。

研究團隊利用具備超高精度和超大視野的華大時空組學技術(Stereo-seq)，繪製了墨西哥鈍口螈端腦發育及損傷修複過程中單細胞水平空間轉錄組圖譜
，發現蠑螈大腦在損傷後30天內即可愈合
，60天內組織結構完成再生
，損傷側與未損傷側的細胞類型空間分布已無明顯差異。

時shi空kong數shu據ju結jie果guo顯xian示shi，上shang述shu傷shang口kou區qu域yu在zai損sun傷shang早zao期qi就jiu出chu現xian了le新xin的de神shen經jing幹gan細xi胞bao亞ya群qun。這zhe群qun重zhong要yao的de細xi胞bao由you損sun傷shang區qu域yu附fu近jin的de其qi他ta神shen經jing幹gan細xi胞bao亞ya群qun受shou到dao損sun傷shang刺ci激ji後hou轉zhuan化hua而er來lai，並bing在zai後hou續xu的de再zai生sheng過guo程cheng中zhong新xin生sheng出chu神shen經jing元yuan，以yi填tian補bu損sun傷shang部bu位wei的de神shen經jing元yuan缺que失shi。

通(tong)過(guo)對(dui)比(bi)蠑(rong)螈(yuan)腦(nao)發(fa)育(yu)和(he)再(zai)生(sheng)過(guo)程(cheng)的(de)神(shen)經(jing)元(yuan)
，科(ke)研(yan)人(ren)員(yuan)發(fa)現(xian)再(zai)生(sheng)與(yu)發(fa)育(yu)過(guo)程(cheng)中(zhong)的(de)神(shen)經(jing)元(yuan)高(gao)度(du)相(xiang)似(si)。這(zhe)表(biao)明(ming)，腦(nao)損(sun)傷(shang)可(ke)能(neng)誘(you)導(dao)了(le)蠑(rong)螈(yuan)神(shen)經(jing)幹(gan)細(xi)胞(bao)狀(zhuang)態(tai)轉(zhuan)化(hua)。

“本(ben)研(yan)究(jiu)中(zhong)，研(yan)究(jiu)團(tuan)隊(dui)借(jie)助(zhu)蠑(rong)螈(yuan)腦(nao)發(fa)育(yu)時(shi)空(kong)圖(tu)譜(pu)，觀(guan)察(cha)到(dao)在(zai)蠑(rong)螈(yuan)腦(nao)的(de)發(fa)育(yu)過(guo)程(cheng)中(zhong)
，各(ge)類(lei)神(shen)經(jing)元(yuan)的(de)分(fen)子(zi)特(te)征(zheng)以(yi)及(ji)空(kong)間(jian)分(fen)布(bu)動(dong)態(tai)變(bian)化(hua)
，並(bing)發(fa)現(xian)蠑(rong)螈(yuan)腦(nao)從(cong)青(qing)少(shao)年(nian)時(shi)期(qi)開(kai)始(shi)特(te)化(hua)出(chu)具(ju)有(you)空(kong)間(jian)區(qu)域(yu)特(te)征(zheng)的(de)神(shen)經(jing)幹(gan)細(xi)胞(bao)亞(ya)型(xing)。”顧穎解釋道。這些發現表明，在發育早期，神經幹細胞的種類和功能較為均一；在發育後期，不同功能的神經幹細胞亞群逐漸形成，這些不同功能的神經幹細胞亞群可能在再生中發揮著不同的作用。

室管膜膠質細胞可生成成熟神經元

以yi往wang研yan究jiu表biao明ming，蠑rong螈yuan大da腦nao中zhong的de室shi管guan膜mo膠jiao質zhi細xi胞bao相xiang當dang於yu哺bu乳ru動dong物wu的de神shen經jing幹gan細xi胞bao，在zai腦nao再zai生sheng中zhong發fa揮hui著zhe重zhong要yao作zuo用yong。目mu前qian，在zai蠑rong螈yuan和he魚yu類lei中zhong隻zhi有you少shao數shu室shi管guan膜mo膠jiao質zhi細xi胞bao激ji活huo和he腦nao再zai生sheng的de信xin號hao通tong路lu被bei證zheng實shi。

“相關通路對大腦發育也有調控作用
，這提示大腦的再生可能與其發育有著相似之處。”魏小雨介紹說，“但這一再生過程的相關分子機製尚不明確。”

weici，yanjiutuanduixuyaoduirongyuannaofayujizaishengguochengzhongbutongshijianjieduandexibaohefenzigongnengjinxinggengxitongdebiaozheng，bingjiexifayujizaishengzhuanluzuxuedongtaibianhuatezheng，yicujinduidanaozaishengfenzijizhidelijie。

“在蠑螈腦損傷後2天到15天，損傷位點附近的室管膜膠質細胞就已經在損傷刺激下被激活，轉變為激活態的神經祖細胞類群。”魏小雨表示，“這一群神經祖細胞參與了細胞增殖、細胞遷移和細胞外基質重塑等過程

，經過細胞分裂填充傷口缺損區域，並逐步分化為成熟的神經元。”

在蠑螈腦損傷後的15天tian，研yan究jiu團tuan隊dui通tong過guo對dui連lian續xu多duo張zhang端duan腦nao切qie片pian的de分fen析xi發fa現xian，複fu原yuan期qi間jian存cun在zai從cong激ji活huo的de室shi管guan膜mo膠jiao質zhi細xi胞bao到dao中zhong間jian祖zu細xi胞bao，再zai到dao未wei成cheng熟shu神shen經jing元yuan，直zhi至zhi成cheng熟shu神shen經jing元yuan的de連lian續xu細xi胞bao轉zhuan變bian過guo程cheng。

zheyifaxianjinyibujieshileguanjianshenjingganxibaoyaquntongguoxibaopuxizhuanhuan
，zhonggousunshangshenjingyuandeguocheng。jiganxibaotongguozengzhifugaishangkou

，tongshizhuanhuanhuofenhuaweizhongjiantaihechengshudeshenjingyuan
，yizhongjiansunshangdenaozuzhi。

“通過尋找促使神經元祖細胞激活並分化的關鍵基因
，或可助力人類腦損傷再生治療。”顧穎表示，“在下一研究階段，團隊會更深入研究蠑螈腦再生的具體調控因素，為再生醫學基礎研究貢獻一份力量。”