◎本報記者 張 曄

外泌體是一種由細胞產生的納米級細胞外囊泡，可作為天然的藥物載體，與目前廣泛使用的納米載體相比
，其具有納米級尺寸、可生物降解、無毒、內源性、免疫原性低、載貨能力強、能夠穿越血腦屏障等優點。

麵對高死亡率且易複發的腦膠質瘤，化療藥該如何突破血腦屏障，直達病灶並精準地鎖定腫瘤細胞？

近日，中國科學院蘇州納米技術與納米仿生研究所（以下簡稱中科院蘇州納米所）程(cheng)國(guo)勝(sheng)研(yan)究(jiu)員(yuan)團(tuan)隊(dui)設(she)計(ji)開(kai)發(fa)了(le)一(yi)種(zhong)經(jing)過(guo)工(gong)程(cheng)化(hua)改(gai)造(zao)的(de)外(wai)泌(mi)體(ti)，可(ke)以(yi)裝(zhuang)載(zai)化(hua)療(liao)藥(yao)物(wu)穿(chuan)透(tou)血(xue)腦(nao)屏(ping)障(zhang)，並(bing)可(ke)同(tong)時(shi)靶(ba)向(xiang)作(zuo)用(yong)於(yu)血(xue)腦(nao)屏(ping)障(zhang)的(de)內(nei)皮(pi)細(xi)胞(bao)表(biao)麵(mian)和(he)腦(nao)內(nei)膠(jiao)質(zhi)瘤(liu)細(xi)胞(bao)。

相關研究論文發表在《細胞外囊泡雜誌》上。

近幾年，外泌體領域的研究持續升溫，是各大生物企業與投資方的“新寵”
，尤其在工程化改造外泌體賽道上幾乎是“一片藍海”
，而(er)程(cheng)國(guo)勝(sheng)團(tuan)隊(dui)研(yan)發(fa)的(de)新(xin)型(xing)工(gong)程(cheng)化(hua)載(zai)藥(yao)外(wai)泌(mi)體(ti)可(ke)提(ti)高(gao)針(zhen)對(dui)腫(zhong)瘤(liu)病(bing)灶(zao)區(qu)的(de)靶(ba)向(xiang)性(xing)，從(cong)而(er)提(ti)高(gao)治(zhi)療(liao)藥(yao)物(wu)在(zai)病(bing)灶(zao)區(qu)的(de)濃(nong)度(du)，以(yi)實(shi)現(xian)最(zui)佳(jia)的(de)治(zhi)療(liao)效(xiao)果(guo)，這(zhe)為(wei)工(gong)程(cheng)化(hua)改(gai)造(zao)外(wai)泌(mi)體(ti)治(zhi)療(liao)中(zhong)樞(shu)神(shen)經(jing)係(xi)統(tong)疾(ji)病(bing)提(ti)供(gong)了(le)新(xin)視(shi)角(jiao)和(he)新(xin)思(si)路(lu)。

兩種屏障阻礙化療藥物到達病灶

腦膠質瘤是指起源於腦神經膠質細胞的腫瘤，是最常見的原發性顱內腫瘤。我國腦膠質瘤年發病率為10萬分之5至10萬分之8
，五年病死率在全身腫瘤中僅次於胰腺癌和肺癌，對人類生命健康造成巨大危害。

目前，腦膠質瘤治療以手術切除為主，但由於腫瘤的高侵襲性
、快速生長和增強的血管生成能力，腦膠質瘤無法通過常規手術切除幹淨，導致預後不良和生存時間短。

為了有效抑製腫瘤生長

、延長患者的生存期，化學藥物療法（以下簡稱化療）成cheng為wei手shou術shu切qie除chu治zhi療liao後hou
，治zhi療liao腦nao膠jiao質zhi瘤liu最zui主zhu要yao的de手shou段duan之zhi一yi。然ran而er
，化hua療liao藥yao物wu想xiang要yao直zhi達da腦nao膠jiao質zhi瘤liu細xi胞bao，卻que不bu得de不bu麵mian對dui兩liang道dao天tian然ran的de生sheng物wu障zhang礙ai，即ji血xue腦nao屏ping障zhang和he血xue腦nao腫zhong瘤liu屏ping障zhang。

“這兩種屏障嚴重阻礙了化療藥物通過，特別是血腦屏障幾乎阻礙了所有大分子和98%小分子藥物進入腦腫瘤區域，極大削弱了化療的效果。”團隊成員、中國科學院蘇州納米所博士研究生朱展翅介紹。

另ling外wai
，大da多duo數shu傳chuan統tong抗kang癌ai藥yao物wu本ben身shen具ju有you很hen強qiang的de生sheng物wu毒du性xing

，科ke學xue家jia需xu要yao解jie決jue的de不bu僅jin僅jin是shi把ba化hua療liao藥yao物wu輸shu送song到dao病bing灶zao，還hai要yao降jiang低di其qi在zai運yun輸shu過guo程cheng中zhong對dui人ren體ti的de生sheng物wu毒du性xing，這zhe些xie都dou是shi藥yao物wu遞di送song體ti係xi亟ji須xu解jie決jue的de問wen題ti。

外泌體擔當藥物“快遞員”潛力大

外泌體是一種由細胞產生的納米級細胞外囊泡
，尺寸在30—150納米，富含來自親本細胞的蛋白質、核酸和脂質等生物活性成分，在細胞間信號傳遞中發揮著重要作用。

然而，在20世紀80年代發現外泌體時
，它被認為是細胞代謝的“垃圾”。隨著人們對外泌體研究的不斷深入，2013年諾貝爾生理學或醫學獎授予在對囊泡運輸的調節機製研究中作出貢獻的3位科學家，此時外泌體受到前所未有的關注。

近些年，隨著產業化和研究的推進，外泌體更是迎來巨大的“風口”。目前，對外泌體的應用探索主要在疾病的診斷與治療兩個方向上。其中
，外泌體作為藥物遞送載體是大家最為關注的方向。

程(cheng)國(guo)勝(sheng)告(gao)訴(su)科(ke)技(ji)日(ri)報(bao)記(ji)者(zhe)，外(wai)泌(mi)體(ti)是(shi)幾(ji)乎(hu)所(suo)有(you)細(xi)胞(bao)都(dou)能(neng)分(fen)泌(mi)的(de)納(na)米(mi)級(ji)細(xi)胞(bao)外(wai)囊(nang)泡(pao)
，可(ke)以(yi)作(zuo)為(wei)天(tian)然(ran)的(de)藥(yao)物(wu)載(zai)體(ti)，與(yu)目(mu)前(qian)廣(guang)泛(fan)使(shi)用(yong)的(de)納(na)米(mi)載(zai)體(ti)（如脂質體、高分子納米載體等）相比，外泌體具有納米級尺寸、可生物降解、無毒、內源性
、免疫原性低、載貨能力強

、能夠穿越血腦屏障等優點。

danshi，waimitiyebingfeiwanmeiwuque，tazaiquefateyixingxiushideqingkuangxia，queshaotianrandebaxiangnengli。tongshi，zaijingmaigeiyaofangshixia，dabufenwaimitiyouyuwuteyixingbaxiang

，huibeiganzang“吃掉”，導致外泌體藥物遞送效果大打折扣。

因yin此ci，想xiang要yao將jiang外wai泌mi體ti作zuo為wei藥yao物wu載zai體ti應ying用yong於yu中zhong樞shu神shen經jing係xi統tong疾ji病bing治zhi療liao，研yan究jiu人ren員yuan就jiu必bi須xu為wei外wai泌mi體ti開kai發fa腫zhong瘤liu特te異yi性xing和he組zu織zhi器qi官guan特te異yi性xing的de靶ba向xiang功gong能neng

，來lai提ti高gao中zhong樞shu神shen經jing係xi統tong疾ji病bing病bing灶zao區qu域yu的de藥yao物wu濃nong度du
，從cong而er實shi現xian增zeng效xiao減jian毒du。

距離正式“上崗”還有很長的路要走

程國勝介紹，他們針對外泌體自身具有的特性和治療中樞神經係統疾病的需求，開發出具有Angiopep-2和TAT雙重靶向功能化外泌體，並應用於腦膠質瘤治療研究。

其中
，Angiopep-2多肽可以特異靶向低密度脂蛋白受體（LRP-1）,而LRP-1在腦膠質瘤細胞和腦血管內皮細胞表麵均具有高表達水平。另外
，跨膜多肽TAT可以進一步提高外泌體血腦屏障的滲透性和腫瘤組織的穿透性。

研究團隊分別利用體外單細胞培養、Transwell（一種膜濾器）構建的體外血腦屏障模型、tineixiaoshupixianaojiaozhiliumoxingheyuanweinaojiaozhiliumoxing

，zhengshigongchenghuawaimitikeyigaoxiaoshentouxuenaopingzhang，bingduinaojiaozhiliubingzaoqujuyouyouliangdebaxiangdisongnengli。

ciwai，weilepinggufuzaiemeisudeshuangzhongbaxianggongnenghuawaimitidegongxiao，yanjiutuanduitongguoweijingmaigeiyaofangshiduijibingmoxingxiaoshuzhushefuzaiemeisudeshuangzhongbaxianggongnenghuawaimiti

，bingjinxing21天的治療與觀察。

團(tuan)隊(dui)研(yan)究(jiu)發(fa)現(xian)，雙(shuang)重(zhong)靶(ba)向(xiang)功(gong)能(neng)化(hua)外(wai)泌(mi)體(ti)能(neng)夠(gou)提(ti)高(gao)藥(yao)物(wu)治(zhi)療(liao)原(yuan)位(wei)腦(nao)膠(jiao)質(zhi)瘤(liu)效(xiao)率(lv)，顯(xian)著(zhu)抑(yi)製(zhi)腦(nao)膠(jiao)質(zhi)瘤(liu)的(de)生(sheng)長(chang)，可(ke)有(you)效(xiao)延(yan)長(chang)小(xiao)鼠(shu)的(de)生(sheng)存(cun)期(qi)。同(tong)時(shi)
，雙(shuang)重(zhong)靶(ba)向(xiang)功(gong)能(neng)化(hua)外(wai)泌(mi)體(ti)可(ke)以(yi)有(you)效(xiao)降(jiang)低(di)藥(yao)物(wu)治(zhi)療(liao)的(de)毒(du)副(fu)作(zuo)用(yong)。

作為生物醫藥領域新興的研究對象，外泌體的研究還存在著很多局限性，未來對外泌體的研究還有很長的路要走。

chengguoshenggaosujizhe，muqianshiyanshizhuyaocaiyongchaosulixinfangshifenlichunhuawaimiti，dantongguozhezhongfangshihuodewaimitidechanlianghexiaolvtaidi
，ruhetongguoxibaogongchengheshaixuanfangshidegaijinlaitigaowaimitichanliang，shiwaimitilingyudezhongdianyanfafangxiang。

同tong時shi，相xiang對dui其qi他ta遞di送song載zai體ti，外wai泌mi體ti的de毒du性xing作zuo用yong很hen低di，但dan不bu同tong細xi胞bao來lai源yuan的de外wai泌mi體ti差cha異yi性xing比bi較jiao大da
，外wai泌mi體ti應ying用yong到dao疾ji病bing治zhi療liao中zhong的de安an全quan性xing還hai需xu要yao更geng多duo前qian期qi工gong作zuo的de評ping估gu；外wai泌mi體ti來lai源yuan於yu細xi胞bao，那na麼me必bi將jiang攜xie帶dai宿xiu主zhu細xi胞bao的de各ge種zhong物wu質zhi，外wai泌mi體ti作zuo為wei載zai體ti時shi

，這zhe些xie內nei含han物wu是shi如ru何he發fa揮hui作zuo用yong的de？或huo者zhe說shuo如ru何he盡jin可ke能neng去qu除chu內nei含han物wu的de幹gan擾rao也ye是shi外wai泌mi體ti作zuo為wei載zai體ti工gong具ju麵mian臨lin的de問wen題ti。

另ling外wai，肝gan髒zang作zuo為wei人ren體ti新xin陳chen代dai謝xie最zui重zhong要yao的de器qi官guan，幾ji乎hu所suo有you的de藥yao物wu遞di送song載zai體ti都dou會hui被bei運yun輸shu到dao肝gan髒zang，這zhe對dui外wai泌mi體ti應ying用yong於yu肝gan髒zang疾ji病bing的de治zhi療liao非fei常chang有you優you勢shi，但dan對dui於yu治zhi療liao其qi他ta組zu織zhi或huo者zhe器qi官guan來lai說shuo，將jiang不bu得de不bu麵mian對dui肝gan髒zang截jie留liu的de難nan題ti，如ru何he讓rang外wai泌mi體ti從cong肝gan髒zang有you效xiao逃tao逸yi仍reng需xu要yao深shen入ru研yan究jiu。