【科技前沿】

世界衛生組織數據顯示，在2020nianquanqiuxinfaaizhengzhong，ruxianaichengweiquanqiudiyidaai，woguoruxianaifabinglvyezaizhunianpansheng。zuoweinvxingzuichangjiandeexingzhongliuzhiyi，yingxiangruxianaijinzhandeyinsushifenfuzaqieshangweimingxi，kexuejiamenyizhizhiliyuxunzhaodaozhiruxianaiehuadequdongli，xiwangnengzhaodaoduiyingdejiejuebanfa。

西湖大學生命科學學院蔡尚團隊4月7日在《細胞》（Cell）在zai線xian發fa表biao最zui新xin研yan究jiu論lun文wen，在zai世shi界jie範fan圍wei內nei首shou次ci證zheng實shi乳ru腺xian癌ai組zu織zhi中zhong存cun在zai的de多duo種zhong獨du特te胞bao內nei菌jun，在zai腫zhong瘤liu轉zhuan移yi定ding植zhi過guo程cheng中zhong至zhi關guan重zhong要yao。這zhe一yi理li念nian是shi對dui傳chuan統tong腫zhong瘤liu轉zhuan移yi理li論lun的de重zhong大da突tu破po，為wei深shen入ru理li解jie腫zhong瘤liu轉zhuan移yi及ji臨lin床chuang治zhi療liao乳ru腺xian癌ai提ti供gong了le全quan新xin的de思si路lu。

找到未被證實的“對手”

傳統觀念認為，因為免疫係統的存在，人體絕大多數組織器官（除腸道、口腔
、皮膚外）內部處於無菌狀態
，腫瘤組織亦然。

但在2020年前後，以色列及美國科學家研究發現
，細菌也是癌症本身的組成部分，它存在於結直腸癌以外更廣泛的癌症類型中，例如胰腺癌、肺癌、乳腺癌等。這類細菌絕大多數存在於細胞質內，稱之為胞內菌。

科學家們猜測，正是因為胞內菌位於腫瘤細胞內，所以才躲過人體免疫係統的攻擊，存活下來。

那麼，胞內菌在腫瘤發生、發展的過程中扮演著什麼樣的角色
？是可有可無的旁觀者，還是推動腫瘤進展的參與者？

之(zhi)前(qian)研(yan)究(jiu)認(ren)為(wei)，腸(chang)道(dao)菌(jun)群(qun)可(ke)以(yi)通(tong)過(guo)調(tiao)節(jie)免(mian)疫(yi)係(xi)統(tong)，或(huo)通(tong)過(guo)產(chan)生(sheng)的(de)代(dai)謝(xie)物(wu)間(jian)接(jie)調(tiao)控(kong)癌(ai)症(zheng)的(de)進(jin)展(zhan)，但(dan)至(zhi)今(jin)沒(mei)有(you)證(zheng)據(ju)表(biao)明(ming)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)菌(jun)能(neng)直(zhi)接(jie)參(can)與(yu)癌(ai)症(zheng)的(de)發(fa)生(sheng)發(fa)展(zhan)。尤(you)其(qi)是(shi)在(zai)腫(zhong)瘤(liu)中(zhong)檢(jian)測(ce)到(dao)的(de)細(xi)菌(jun)很(hen)少(shao)，讓(rang)人(ren)更(geng)加(jia)懷(huai)疑(yi)
，這(zhe)麼(me)低(di)生(sheng)物(wu)量(liang)的(de)腫(zhong)瘤(liu)微(wei)生(sheng)物(wu)，能(neng)否(fou)對(dui)腫(zhong)瘤(liu)進(jin)展(zhan)產(chan)生(sheng)重(zhong)大(da)影(ying)響(xiang)。

蔡尚本科畢業於北大，博士畢業於印第安納大學，曾在斯坦福大學幹細胞與再生醫學研究所工作7年，一直專注於乳腺癌研究。“最初的想法來自我在斯坦福做博士後時的一次探討：什麼基因在影響乳腺癌腫瘤的發展。構建誘導敲除基因的小鼠模型時，我意外地發現不需要敲除這個基因，隻需要加入誘導劑（一種抗生素），腫瘤的轉移就會受到影響。我覺得很不可理解。”

2016nian

，zaishiyanguochengzhong，kangshengsuyouyiciyinqilecaishangdeguanzhu。taminruidiyishidao，zhongliudezhuanyikenengyukangshengsushashangxijundenengliyouguan。tadangshibiandadanjiashe：腫瘤裏很可能存在細菌。

“當時看來，這個假設有點‘瘋狂’。但科學家總要有點‘探險’精神。”2017年(nian)
，剛(gang)剛(gang)回(hui)國(guo)加(jia)入(ru)西(xi)湖(hu)大(da)學(xue)的(de)蔡(cai)尚(shang)，立(li)即(ji)對(dui)這(zhe)一(yi)問(wen)題(ti)啟(qi)動(dong)了(le)專(zhuan)項(xiang)研(yan)究(jiu)。基(ji)於(yu)經(jing)典(dian)的(de)小(xiao)鼠(shu)自(zi)發(fa)乳(ru)腺(xian)癌(ai)模(mo)型(xing)
，蔡(cai)尚(shang)帶(dai)領(ling)研(yan)究(jiu)團(tuan)隊(dui)構(gou)建(jian)了(le)嚴(yan)格(ge)的(de)腫(zhong)瘤(liu)菌(jun)群(qun)研(yan)究(jiu)體(ti)係(xi)，探(tan)索(suo)腫(zhong)瘤(liu)微(wei)生(sheng)物(wu)在(zai)腫(zhong)瘤(liu)進(jin)展(zhan)中(zhong)的(de)作(zuo)用(yong)。

彼時，胞內菌還是一個未被證實的猜想，他們的首要任務是找到“對手”。回頭看當時的選擇
，蔡尚仍心有餘悸：“這個課題風險很大
，充滿未知
，當我決定啟動研究的時候，連腫瘤菌群是否真的存在都極具爭議。”

胞內菌可以促進腫瘤細胞轉移

胞內菌在腫瘤細胞內的含量很低，研究團隊不斷改良檢測和染色方法
，提高了靈敏度

、信噪比和準確性
，終於觀察到小鼠腫瘤裏的細菌定位
，並通過高分辨率的電鏡清晰地看到了細菌存在於細胞質內。

探索這些細菌的功能成為蔡尚團隊的工作重點。

一個簡單的思路是：清除這些細菌
，看看腫瘤會發生什麼變化。常規的清除方法是使用抗生素。但如何確保抗生素隻定向清除腫瘤細菌
？

無經驗可循，團隊成員從研究體係到實驗方法，從老鼠模型的培育傳代
、gengxinhuandaidaokangshengsushiyongfangfadegailiang
，yiqieconglingqibu，congtougoujian
，buduanyouhuakangshengsudechulifangfa，tiaozhengkangshengsuzuhezhongleihezhushefangshidedapei，zuizhongshixian“定向”清除腫瘤菌群的目的。

結jie果guo顯xian示shi，清qing除chu腫zhong瘤liu菌jun群qun之zhi後hou，腫zhong瘤liu重zhong量liang並bing沒mei有you受shou到dao影ying響xiang，但dan肺fei轉zhuan移yi顯xian著zhu下xia降jiang。這zhe表biao明ming，腫zhong瘤liu菌jun群qun很hen可ke能neng影ying響xiang的de不bu是shi腫zhong瘤liu的de生sheng長chang，而er是shi轉zhuan移yi過guo程cheng。

基於此發現
，研究團隊提出假設：腫zhong瘤liu組zu織zhi中zhong的de胞bao內nei菌jun會hui和he腫zhong瘤liu細xi胞bao一yi起qi遷qian移yi到dao達da遠yuan端duan器qi官guan並bing影ying響xiang轉zhuan移yi。也ye就jiu是shi說shuo，腫zhong瘤liu裏li的de細xi菌jun會hui跟gen著zhe腫zhong瘤liu細xi胞bao一yi起qi跑pao到dao身shen體ti的de其qi他ta部bu分fen。

為了驗證這個假設，蔡尚團隊對原位腫瘤
、肉眼可見的肺轉移灶
、含有微小轉移灶的肺組織以及正常的肺和乳腺組織進行細菌16S測序。分析結果顯示
，早期肺轉移的細菌可能仍帶有原位腫瘤的菌群特征
，而隨著腫瘤的生長


、擴散，漸漸開始受肺部微環境的影響。

再通過分離並染色循環腫瘤細胞，研究團隊看到循環腫瘤細胞能帶著胞內菌“跑到”遠端器官；而回輸這些胞內菌到腫瘤細胞內

，可以看到腫瘤細胞在人體內“跑動過程中的生存能力更強”，甚至那些不容易轉移的乳腺癌
，在輸入胞內菌以後，也開始轉移。

這有力地證明了胞內菌可以促進腫瘤細胞的轉移。

為臨床控製腫瘤轉移提供全新視角

那為什麼胞內菌可以促進腫瘤細胞轉移呢？蔡尚解釋說，在轉移過程中，癌症細胞沒有我們想象中那麼“威力無邊”，血管裏的血壓（液流壓力）會對它造成損傷。但他們發現，胞內菌入侵腫瘤細胞後，會通過特定的信號通路（RhoA-ROCK）重塑細胞骨架，幫助腫瘤細胞抵抗血管裏的壓力，避免轉移過程中受到損傷。

這就完美解釋了為什麼擁有胞內菌的腫瘤細胞擁有更強的能力跑到遠端器官。

最後，研究團隊從小鼠回歸到人體
，收集了配對的乳腺癌病人的腫瘤組織、癌旁組織和淋巴結組織
，用qPCR結合16S測(ce)序(xu)定(ding)量(liang)和(he)定(ding)性(xing)地(di)分(fen)析(xi)各(ge)自(zi)菌(jun)群(qun)的(de)組(zu)成(cheng)。結(jie)果(guo)顯(xian)示(shi)，小(xiao)鼠(shu)乳(ru)腺(xian)癌(ai)組(zu)織(zhi)和(he)人(ren)乳(ru)腺(xian)癌(ai)組(zu)織(zhi)具(ju)有(you)相(xiang)同(tong)的(de)微(wei)生(sheng)物(wu)譜(pu)和(he)動(dong)態(tai)變(bian)化(hua)，這(zhe)表(biao)明(ming)

，人(ren)乳(ru)腺(xian)癌(ai)菌(jun)群(qun)可(ke)能(neng)在(zai)人(ren)癌(ai)症(zheng)發(fa)生(sheng)和(he)進(jin)展(zhan)中(zhong)起(qi)著(zhe)相(xiang)似(si)的(de)作(zuo)用(yong)。

曆時近5年
，從猜想
、假(jia)設(she)到(dao)一(yi)步(bu)步(bu)證(zheng)實(shi)，蔡(cai)尚(shang)團(tuan)隊(dui)的(de)研(yan)究(jiu)鑒(jian)定(ding)了(le)腫(zhong)瘤(liu)微(wei)環(huan)境(jing)中(zhong)長(chang)期(qi)被(bei)忽(hu)視(shi)的(de)新(xin)成(cheng)分(fen)，揭(jie)示(shi)了(le)影(ying)響(xiang)腫(zhong)瘤(liu)轉(zhuan)移(yi)的(de)新(xin)因(yin)素(su)
，開(kai)拓(tuo)了(le)腫(zhong)瘤(liu)研(yan)究(jiu)的(de)新(xin)方(fang)向(xiang)，為(wei)臨(lin)床(chuang)控(kong)製(zhi)腫(zhong)瘤(liu)轉(zhuan)移(yi)提(ti)供(gong)了(le)全(quan)新(xin)的(de)視(shi)角(jiao)。

“zheyilingyuganggangxingqi，haicunzaizhongduoweijiezhimi，kangshengsudelinchuangshiyongyechongmanlefuzaxing，ruheliyongzheyifaxianzhidaolinchuangzhiliaorengshiyigefuzaerpoqiedekexuewenti，xuyaogengduokeyangongzuozhequzuodaliangjichuerzhashidegongzuo。”在蔡尚看來
，這項成果隻是在乳腺癌研究領域打開了一扇小窗
，至於窗外的風景如何
，希望有更多後來者一起眺望。

（本報記者 晉浩天 本報通訊員 張 弛）